Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок, хорошо растворим в хлороформе, слабо растворим в ацетоне, ацетонитриле, этилацетате, этаноле; практически нерастворим в воде. Коэффициент распределения октанол/вода для основания клозапина = 3,23.

Фармакология. Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Клозапин оказывает мышечно-расслабляющее действие, потенцирует действие снотворных и анальгетиков.
Клозапин – "атипичный" нейролептик, так как практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, в том числе и позднюю дискинезию, во всем интервале клинически применяемых доз. Эффективно купирует возбужденное состояние, поведенческие мнестические расстройства, ослабляет остроту эмоциональных переживаний, агрессивности и импульсивности поведенческих реакций.
Характерными фармакологическими особенностями клозапина являются регистрируемое на электроэнцефалограмме угнетение реакции активации при электрическом раздражении ретикулярной формации среднего мозга, выраженное центральное и периферическое антихолинергическое действие (м-холинорецепторы), периферическое адренолитическое действие (?1-адренорецепторы); препарат не обладает каталептогенным эффектом; по имеющимся данным, тормозит высвобождение дофамина пресинаптическими нервными окончаниями, связываясь с дофаминовыми D1, D2, D3, D4 and D5-рецепторами (наибольшим аффинитетом клозапин обладает к дофаминовым D4-рецепторам, локализованным во фронтальной коре, миндалине и среднем мозге). Клозапин также является антагонистом 5-НТ серотониновых рецепторов (подтипы: 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7), обладает высоким аффинитетом к мускариновым рецепторам и оказывает значительное влияние на ГАМК-ергическую и глутаматергическую системы.

Фармакокинетика. После приема внутрь клозапин быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (T_max=2.4 ч (1.1-3.6 ч)), его биодоступность при таком пути введения составляет 50-70% из-за пресистемного метаболизма ("эффект первого прохождения" за счет ферментов печени). Прием пищи никак не сказывается на биодоступности препарата.
После всасывания в системный кровоток препарат быстро распределяется в организме, накапливаясь в паренхиматозных органах (легкие, печень, почки), проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко. Связывание с белками плазмы крови составляет 95-97%. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 7-10 дней. Клозапин метаболизируется в печени с образованием полярных метаболитов (N-деметилированных, N-окисленных, окисленных по хлор содержащему кольцу и тиометильных конъюгатов), один из которых – норклозапин (дезметил клозапин) – фармакологически активный. Метаболизм клозапина катализирует изофермент цитохрома Р450 – CYP1A2, хотя известно, что изоферменты CYP2C, 2D6,2E1 3A3/4 также принимают участие в биотрансформации препарата. Таким образом, средства индуцирующие (карбамазепин, фенитоин, никотин) или ингибирующие (теофиллин, ципрофлоксацин, флувоксамин.) CYP1A2, могут изменять степень метаболизма клозапина. В виде метаболитов около 50% от введенной дозы клозапина выводится через почки с мочой и 30% через кишечник с фекалиями. Т_1/2 составляет 9.1-17.4 ч, Vd – 1.6-7.3 л/кг, клиренс – 8.7-53.3 л/ч.
После однократного введения внутрь клозапина в дозе 200 мг (10 больных шизофренией) его максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6.3 ч и составляла – 0.386 мкг/мл. После введения внутрь в дозе 500 мг/сутки в течение 12 недель (45 больных шизофренией) равновесные концентрации в плазме клозапина и норклозапина составляли в среднем 0,472 и 0,201 мкг/мл, соответственно.
Фармакокинетические параметры клозапина имеют большие индивидуальные колебания, которые зависят от возраста, пола и курения табака: у молодых концентрация клозапина в крови выше, у мужчин - примерно на 30 % ниже, чем у женщин, у курильщиков – на 30 % ниже, чем у некурящих.

Показания. Острые и хронические формы шизофрении, маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение, различные психотические состояния при возбуждении. В антипсихотических дозах (300-600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного растройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками). В малых дозах (12.5 – 25-50 мг/сут) препарат можно применять как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбужденных больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.
В антипсихотических дозах (300-600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного растройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками). В малых дозах (12.5 – 25-50 мг/сут) препарат можно применять как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбужденных больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.
В антидепрессивных дозах (150-200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант (суммируя антидепрессивное действие клозапина с другими антидепрессантами, реже в виде монотерапии) при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией, тяжелой бессонницей или сопровождающихся психозом.

Режим дозирования. Внутрь (таблетки, гранулы), после еды. Дозу клозапина устанавливают индивидуально: начальная доза – 12,5 мг 1-2 раза в день, далее эту дозу увеличивают на 25-50 мг в день до 200-400 мг/сутки в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или в 2-3 приема. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.
Максимальная доза: при приеме внутрь для взрослых – 0,6 г, для детей – 0,1 г.

Побочное действие. Обычно побочные эффекты появляются на 4-18-й неделе от начала терапии, более явно выражены на 10-й неделе и исчезают при продолжении терапии. Риск появления побочных эффектов выше при слишком быстром увеличении дозы, при суточной дозе более 600 мг клозапина, а также у пожилых пациентов.
Гематологические: независимо от дозы лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз (до 2 % случаев), которые исчезают при отмене терапии, но в отдельных случаях могут быть фатальными. Слабый лейкоцитоз (менее 20х109/л) или эозинофилия. Продолжительная эозинофилия может вызвать поражение тканей, поэтому прием препарата отменяют при числе эозинофилов больше 3,0х109/л. Очень редко - тромбоцитопения.
ЦНС: сонливость, головная боль и тремор, судороги; самым распространенным является седативный эффект - 20-50 % случаев. При дозе клозапина свыше 600 мг в день судороги возможны у 4-10 % больных, лечение которых можно продолжать, снизив дозу. При необходимости назначают противосудорожные средства, исключая карбамазепин и фенитоин, хорошая комбинация с вальпроевой кислотой. Редко - тяжелая головная боль и головокружение, галюцинации, растерянность, тревога, возбуждение, очень редко – экстрапирамидные симптомы.
Периферическая нервная система: слюнотечение, особенно перед сном, сухость во рту, нарушения зрения, повышенное потоотделение.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия (12-25 %), ортостатическая гипотензия (8-13 %) или гипертензия (около 4 %). Редко – миокардит. Очень редко клозапин может вызывать кардиомиопатию, потерю сознания.
Желудочно-кишечный тракт: запор или понос, чувство дискомфорта в животе, тошнота, слюнотечение и рвота. Очень редко: дозозависимая дисфагия, которая является причиной аспирации; паралитический илеус, панкреатит.
Гепато-билиарная система: бессимптомное повышение активности печеночных ферментов - до 50 % случаев. Редко – гепатит, связанный с билирубинемией.
Мочеполовая система: недержание мочи и/или нарушения мочеиспускания, в отдельных случаях – интерстициальный нефрит, приапизм.
Смешанного типа: повышение температуры тела, лихорадка, потеря массы тела (13-23 %), редко – сыпь, зуд и эритема (1 %). При продолжительной терапии у отдельных пациентов наблюдается заметное увеличение массы тела.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к клозапину или к вспомогательным веществам препарата. Медикаментозная нейтропения/лейкопения или агранулоцитоз в анамнезе (пациентам, у которых применение клозапина вызвало нейтропению или лейкопению, нельзя повторно назначать препарат). Миелопролиферативные заболевания, алкогольные и другие токсические психозы, лекарственная интоксикация, коматозное состояние. Судороги и неконтролируемая эпилепсия. Коллапс кровотока или паралитический илеус в анамнезе, тяжелая депрессия ЦНС независимо от этиологии. Тяжелые нарушения сердечной деятельности, функций печени и почек. Закрытоугольная глаукома. Гипертрофия предстательной железы. Беременность и период кормления грудью. Противопоказано сочетание клозапина с медикаментами, угнетающими функции костного мозга, нейролептическими средствами пролонгированного действия, ритонавиром. Клозапин проникает через плаценту. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у человека не проведено. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия клозапина на плод. Полагают, что клозапин может выделяться с грудным молоком и вызывать у ребенка снижение способности к сосанию, двигательное беспокойство или раздражительность, эпилептические припадки и функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Особые указания. Наиболее серьезный побочный эффект клозапина – агранулоцитоз, возникающий у 2 % больных, поэтому пациентов следует предупредить о необходимости без промедления информировать врача о любых признаках инфекции: лихорадке, боли в горле, повышении температуры тела. Эти симптомы указывают на возможное развитие агранулоцитоза. Необходим периодический (в первые 3 месяца еженедельный, затем каждые 3-4 месяца) контроль картины периферической крови – при появлении гранулоцитопении лечение немедленно прекращают.
С особой осторожностью применяют при подозрении на закрытоугольную глаукому, при гипертрофии предстательной железы, эпилепсии (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, при нарушениях функции почек.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
При беременности и в период лактации применять с осторожностью и в минимальных эффективных дозах.

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении клозапина с этанолсодержащими препаратами, этанолом и другими средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, возможно возрастание тяжести и частоты проявлений депрессивного действия на ЦНС; с препаратами, вызывающими миелодепрессию, - усиление угнетающего действия на костный мозг; с препаратами лития - повышение риска эпилептических припадков, спутанности сознания, НЗС и дискинезий; с антихолинергическими средствами - усиление их эффектов; с дигоксином или с препаратами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. гепарин, варфарин, фенитоин), - увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими препаратами из участков его связывания с белками; с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, - возможно аддитивное гипотензивное действие. В комбинации с бензодиазепинами возможно чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания. Всасывание клозапина из кишечника ухудшается при приеме гелеобразных антацидов и колестирамина.

Фирмы производители. Leponex: 1 таблетка содержит 25 мг (100 мг) клозапина, Новартис Фармасьютикалз ЮК Лтд (Великобритания). Азалептин: гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь [для детей] 1 пакетик содержит 500 мг (1000 мг) клозапина, Органика ОАО (Россия).

Литература.

• Bell R. The clinical use of plasma clozapine levels, (review). //Australian & NewZealand Journal of Psychiatry 1998, Aug. 32(4): 567-574.
• Jann MW, Grimsley SR, Gray EC, and Chang WH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine. //Clin. Pharmacokinet. 1993, Feb. 24 (2): 161–176.
• Kerwin JR, Taylor D. New antipsychotics a review of their current status and clinical potential. //Drugs 1996, 6: 65-90.
• Naheed M, Green B. Focus on clozapine. // Curr. Med. Res. Opin. 2001, 17(3):223-229.
• Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tucker GT, Flanagan RJ. Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients. //J. Clin. Psychopharmacol. 2004, Feb. 24(1): 70-78.
• Sproule BA, Naranjo CA, Brenmer KE, Hassan PC. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. //Clin. Pharmacokinet. 1997, Dec. 33 (6): 454–471.

Составитель:
<Кравцова Оксана Ю.>.