ГАЛОПЕРИДОЛ - HALOPERIDOL
Класс. Нейролептик. Группа. Бутирофеноны. Синонимы. Галофен, Aloperidin, Haldol, Halidol,Haloperidin, Haloperin, Halophen, Haloperidolum, Halopidol, Serenace, Seranase и др. Химия.
4- (пара Хлорфенил) - 1 [3'- (пара-фторбензоил)-пропил]- пиперидинол-4, или 4-[4-(пара-хлорфенил)-4-оксипиперидино] -4'-фторбутирофенон Брутто-формула: C21H23ClFNO2 По структуре подобно дроперидолу Галоперидол с пролонгированным действием является сложным эфиром (деканоат) декановой кислоты, и солью лактата. Галоперидол представляет собой белый или слабо желтоватый, аморфный или мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде (растворимость меньше чем 0.1 mg/mL), ограниченно растворяется в спирте (16.7 mg/mL при 25°С), метиленхлориде, эфире. Насыщенный раствор имеет реакцию от нейтральной до слабокислой. Лекарственное средство имеет pKa 8.3. Галоперидол деканоат–это прозрачная, янтарная маслянистая жидкость, растворима в нелетучих маслах (например, кунжутном масле) и в большинстве органических растворителей. Инъекционный Галоперидол готовится при помощи молочной кислоты и содержит лекарственное средство как соль лактата. Галоперидол для инъекций -это стерильный раствор препарата в воде для инъекций. Инъекционные растворы галоперидола с молочной кислотой имеют pH 3 — 3.8 и могут содержать парааминобензойные кислоты как консервант. Растворы галоперидола для приема внутрь также приготовлены при помощи молочной кислоты где препарат представлен в виде лактата. и имеют pH 2.75 — 3.75. Готовые инъекционные формы галоперидола должны храниться в темных, светоустойчивых контейнерах при температуре ниже, чем 40°C, предпочтительно между 15 — 30°C; избегать замораживания растворов для приема внутрь и охлаждения инъекционных растворов галоперидола деканоата. Введение галоперидола лактата может быть совместимо с некоторыми препаратами в течение короткого периода времени после смешивания, но некоторые промышленные изготовители рекомендует, не смешивать лактат с другими лекарствами. Введение галоперидола деканоата несовместимо с водой для инъекций или растворами хлористого натрия или с другими водными растворами для инъекций. Необходимую информацию по лекарственному взаимодействию галоперидола и других лекарственных препаратов можно получить из специальных ссылок. Фармакология. Галоперидол - один из наиболее активных современных нейролептиков. Основные эффекты подобны таковым фенотиазинов производных пиперазина. Обладает седативным эффектом, потенцирует действие снотворных, наркотиков и аналгетиков. Блокирует центральные a -норадренергические и особенно сильно центральные дофаминергические рецепторы; центрального и периферического антихолинергического действия не оказывает. Относительно часто вызывает экстрапирамидные нарушения. Оказывает сильное противорвотное действие. Точный механизм противорвотного действия галоперидол неясен, но подобно некоторым фентиазинам (например, хлорпромазину, прохлорперазину), галоперидол воздействует на хеморецепторы триггерной зоны и, очевидно, блокирует допаминовые рецепторы в этой зоне. Галоперидол вызывает меньший седативный эффект, гипотензию и гипотермию чем хлорпромазин. Галоперидол является эффективным средством для купирования разного рода возбуждения, особенно при маниакальных состояниях, остром бреде. Часто эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим веществам. В отличие от аминазина не вызывает у больных вялости и апатии, наоборот, оказывает активирующее действие. Точный механизм нейролептического действия галоперидол неясен, но лекарственное средство, оказывает угнетающее действие на CNS на уровне субкортикального слоя мозга, среднего мозга, ретикулярной формации. Галоперидол, ингибирует восходящую ретикулярную формацию ствола мозга (возможно через хвостатое ядро), таким образом прерывая импульс между промежуточным мозгом и корой мозга. Лекарственное средство может противодействовать действиям глутаминовой кислоты в пределах extrapyramidal системы. Блокада катехоламиновых рецепторов считается одни из важнейших механизмов действия галоперидола, препарат также может быть задействован в ингибировании обратного захвата различных нейротрансмиттеров, в мезолимбической системе. Подобно фентиазинам, галоперидол вызывает каталепсию и ингибирует спонтанную моторную активность и обусловливает поведенческие реакции у животных. Галоперидол блокирует центральные и периферические эффекты апоморфина, продуцирует ганглиозную блокаду, и снимает аффективные состояния. Подобно другим антагонистам допаминовых рецепторов (например, фентиазинам), галоперидол может провоцировать экстрапирамидные реакции, поэтому имеется очень узкий диапазон между эффективной терапевтической дозой при острых психических состояниях и дозой, вызывающей экстрапирамидные нарушения. Фармакокинетика. Всасывание При приеме внутрь галоперидол активно абсорбируется из ЖКТ (около 70%). После перорального приема концентрация в плазме ниже, чем после в/м введения, из-за "первого прохождения" через печень и к тому же может варьировать в широких пределах. Пиковые плазменные концентрации галоперидола наблюдаются в пределах 2 — 6 часов после перорального приема. После внутримышечного введения галоперидола лактата, пик плазменной концентрации приходится на 10 — 20 минуту, и пик фармакологического действия наблюдается в пределах 30 — 45 минут. . После в/м введения пролонгированной лекарственной формы (галоперидола деканоата) происходит медленная и постоянная абсорбция галоперидола за счет либерации из депо. Концентрация его в плазме постепенно растет, достигая пика через 6 дней после инъекции, и затем снижается с T1/2 3 нед. Равновесная плазменная концентрация достигается после 3-4 инъекций. Строгой взаимосвязи между концентрацией в плазме и эффектами не установлено. В крови на 92% связывается с белками плазмы. Распределение Биодоступность препарата после приема внутрь составляет в среднем 60 %.. Интенсивно распределяется в ткани, т.к. легко проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ, главным образом в печень, с более низкими концентрациями распределяется в мозг, легкие, почки, селезенку, и сердце. Проникает в грудное молоко. Метаболизм Подвергается метаболизму после первого прохождения через печень преимущественно путем окисления, с образованием гидроксигалоперидола, имеющим некоторую фармакологическую активность и неактивных метаболитов.
Различия в метаболизме частично обусловлены генетическими факторами. Галоперидол является субстратом изоформы цитохрома Р450 CYP2D6. Снижение дебризохин гидроксилазной активности обусловлено изменением активности CYP2D6. Индоевропейская популяция насчитывает от 7 до 10% лиц с дефицитом данного фермента. Дебризохиновую метаболическую активность (ДМА) определяли путем подсчета соотношеня концентраций дебризохин/4-ОН-дебризохин в моче спустя 8 часов после введения дебризохина. ДМА>12,6 - медленные окислители; ДМА < 1 - быстрые окислители. Cmax/D = 1,10±±0,46 мкмоль/л/мг; Tmax= 4 ч (медиана); Т1/2= 29,4±±4,2; Cl/F=1,16±±0,36 л/ч/кг; V/F=50,0±±19,3 л/кг; D = 4 и 2 мг; N=6; медленный метаболизм ДМА>50 Mean±±s.d.(Llerena et al. 1992). Cmax/D = 0,93±±0,34 мкмоль/л/мг; Tmax= 4 ч (медиана); Т1/2= 16,3±±6,4; Cl/F=2,49±±1,31 л/ч/кг; V/F=52,5±±16,3 л/кг; D=4 мг; N=6; Интенсивный метаболизм ДМА<1 Mean±±s.d. (Llerena et al. 1992). Выведение T1/2 составляет 13-40 ч. Галоперидол и его метаболиты выводятся с мочой (приблизительно 40 % после однократного приема внутрь), желчью и фекалиями-15% в пределах 5 дней. Усредненые значения: ka= 0,61/ч; Cmax = 1,14 нг/мл; Т1/2= 20 ч; V = 1750 л; F =60 %; D=5 мг; (PharmCalc). Р Css,avg tt T D N Cсылка нг/мл ч мг чел. 2,7 (1,5-3,4) 24 1 неделя 5 4 Hariharan et al.(1989) 9,2 (4,3-15) 24 1 неделя 10 5 Hariharan et al.(1989) Показания. – психомоторное возбуждение различного генеза (в т.ч. при мании, деменции, олигофрении, психопатии, острой и хронической шизофрении, хроническом алкоголизме); – бред и галлюцинации различного происхождения (при острой и хронической шизофрении, параноидных состояниях, остром психозе); – острый тревожно-депрессивный синдром с возбуждением (ажитированная депрессия); – хорея Гентингтона; – возбуждение, агрессивность, расстройства поведения в пожилом и детском возрасте; – заикание; – длительно сохраняющиеся, устойчивые к терапии рвота и икота; – синдром Жиля де ла Туретта. Режим дозирования. Назначают внутрь (до еды) или внутримышечно. В малых дозах используется при невротических и реактивных состояниях. Начальная суточная доза при отсутствии выраженного возбуждения составляет 0,0015 - 0,003 г (1,5 - 3 мг) внутрь, а у больных, резистентных к нейролептическим препаратам, - 0,0045 г (4,5 мг). Суточную дозу делят на 3 приема и принимают в таблетках или каплях через полчаса после еды. Ежедневно дозу увеличивают на 0,5 - 2 мг (в резистентных случаях на 2 - 4 мг) до получения терапевтического эффекта. Терапевтическая суточная доза обычно составляет 10 - 15 мг в сутки, а при хронических формах шизофрении - 20 - 40 мг (до 50 - 60 мг). Продолжительность курса лечения 2 -3 мес. Снижают дозу медленно. Поддерживающие дозы колеблются от 0,5 до 5 мг в сутки. Детям в возрасте до 5 лет дают 1/4 от 6 до 15 лет - 1/2 дозы взрослых. Для купирования психомоторного возбуждения назначают внутримышечно в первые дни по 2 - 5 мг (0,4 - 1 мл 0,5 % раствора) 2 - 3 раза в сутки. По достижении эффекта переходят на прием препарата внутрь. Как противорвотное галоперидол назначают внутрь взрослым по 0,0015 -0,002 г (1,5 - 2 мг); как успокаивающее- по 0,0005 г (0,5 мг). Побочное действие. При использовании галоперидола могут возникать экстрапирамидные расстройства в виде паркинсонизма, акатизии, дистонических явлений. Для купирования этих явлений назначают антихоли-нергические противопаркинсонические средства (циклодол, тропацин и др). В начале лечения галоперидолом могут наблюдаться приступы двигательного возбуждения и судорожные сокращения различных мышечных групп (лицевой мускулатуры, мышц туловища). Эти явления можно купировать внутримышечным введением аминазина (0,05 г) или кофеина. Могут возникнуть явления тревоги и страха.. В первые дни лечения может наблюдаться некоторое понижение АД. В процессе лечения возможны кожные реакции (токсикодермия пузырчатого типа) и повышение чувствительности кожи к солнечному свету (фотосенсибилизация). При приеме препарата внутрь (особенно натощак) могут появиться тошнота и рвота. Противопоказания. Препарат противопоказан при заболеваниях ЦНС с пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой, при истерии. Особые указания. Следует соблюдать осторожность при сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, нарушениях проводимости сердечной мышцы, тяжелых болезнях почек. Имеются сообщения о возможности появления симптомов несахарного диабета, обострения глаукомы, тенденций (при длительном лечении) к развитию лимфомоноцитоза. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении галоперидола со снотворными и анальгетиками (особенно опиатами) в связи с резким усилением их действия Пациентам, принимающим Галоперидол, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций В период применения препарата запрещается употребление алкоголя. Передозировка. Симптомы: ригидность мышц, общий или локальный тремор, сонливость, артериальная гипотензия, иногда - артериальная гипертензия. В крайне тяжелых случаях - коматозное состояние, угнетение дыхания, шок. Лечение: специфического антидота нет. В случае приема препарата внутрь-промывание желудка, применение активированного угля. При угнетении дыхания необходимо прибегнуть к ИВЛ. Для улучшения кровообращения: в/в введение плазмы или раствора альбумина, а также норадреналина (адреналин в этих случаях применять категорически запрещается!). С целью уменьшения выраженности экстрапирамидных симптомов следует парентерально ввести противопаркинсоническое средство, например бензтропина мезилат. Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении Галоперидол потенцирует действие антигипертензивных средств, опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, этанола и этанолсодержащих препаратов. При одновременном применении Галоперидола и непрямых антикоагулянтов наблюдается уменьшение эффекта последних. Фирмы производители. Апо-Галоперидол табл. 1, 2 и 5 мг; фл.ПЭ 50 пач.картон. 1от Apotex (Канада); упак.: Вектор-Фарм (Россия Апо-Галоперидол табл. 5 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 5; от Apotex (Канада); упак.: Канонфарма продакшн (Россия); Апо-Галоперидол табл. 5 и 10 мг; от Apotex (Канада) Апо-Галоперидол табл. 5 мг; фл.ПЭ 50 пач.картон. 1; от Apotex (Канада); упак.: ФармаВид (Россия Галопер табл. 0,5; 1,5; 5 и 10 мг; бл. 10 пач.картон. 3 и 5; от CTS Chemical Industries Ltd. (Израиль); Галопер табл. 1; 2 и 5 мг; от ct-Arzneimittel Chemische Tempelhof GmbH (Германия) Галоперидол капли для приема внутрь 2 мг/мл; фл. 10 мл кор. 1; №008152, 04.02.97(АНН.2002) от Gedeon Richter (Венгрия); код EAN:5997001393376 Галоперидол р-р д/ин. 5 мг/мл; амп. 1 мл кор. 5; №013574/02-2001, 24.12.01 от Gedeon Richter (Венгрия); код EAN:5997001390740 Галоперидол конц.для приема внутрь 2 мг/мл; от Copley Pharmaceutical (США) Галоперидол р-р д/ин. 0,5 %; амп.в уп.контурн.яч. 1 мл 5 с нож.амп. пач.картон. 2от Мосхимфармпрепараты (Россия Галоперидол р-р д/ин. 5 мг/мл; от Biologichi Italia Laboratories (Италия Галоперидол р-р д/ин. 5 мг/мл; амп. 1 мл кор. 10; и табл.2 и 10 мг уп.контурн.яч. 10 кор. 3 от Здравле ХФЗ (Югославия); Галоперидол табл. 2 мг; бан. 25 кор. 1; №010397, 05.08.98 от Hemofarm (Югославия); Галоперидол р-р д/ин. 5 мг/мл; амп. 1 мл уп.контурн.яч. 10; и табл. 1 и 10 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 2 и фл. 40 пач.картон. 1 от Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa (Польша); Галоперидол р-р д/ин. 5 мг/мл; амп.в уп.контурн.яч. 1 мл 5 кор. 1; Weimer Pharma (Германия) Галоперидол р-р д/ин.в/м 0,5 %; амп. 1 мл с нож.амп. кор. 10; от Gedeon Richter (Венгрия); упак.: Мосхимфармпрепараты (Россия Галоперидол субст.-пор.; от Industria Chimica Farmaceutica Italiana (Италия); от Lake Chemicals Pvt. Ltd. (Индия); от Heumann Pharma (Германия) Галоперидол табл. 1, 2 и 10 мг; от Nu-Pharm Inc. (Канада) Галоперидол табл. 1 мг; бл. 10 уп. 3; MIR Pharmaceutical (США) Галоперидол табл. 1,5 мг 50; от Norton Healthcare Ltd. (Великобритания); постав.: Galena a.s./Norton Healthcare Ltd. (Чехия /Великобритания); Галоперидол табл. 5 мг 50; №003240, 18.08.93(АНН.1998) от Norton Healthcare Ltd. (Великобритания); постав.: Galena a.s./Norton Healthcare Ltd. (Чехия /Великобритания); Галоперидол табл. 1,5 мг; уп.контурн.яч. 10 кор. 5;и табл.форте 5 мг; уп.контурн.яч. 25 пен. 2; от Gedeon Richter (Венгрия); Галоперидола деканоат р-р д/ин.масл. 50 мг/мл; амп.темн.стекл. 1 мл кор. 5;) от Gedeon Richter (Венгрия); код Галоперидол табл. 10 и 20 мг 50; №003240, 18.08.93(АНН.1998) от Norton Healthcare Ltd. (Великобритания); Галоперидол табл. 5 мг; бл. 10 уп. 3; от MIR Pharmaceutical (США) Галоперидол табл. 5 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 5; от Nu-Pharm Inc. (Канада); упак.: ФармаВид (Россия) Галоперидол табл. 5 мг; уп.контурн.яч. 15 пач.картон. 2; от Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa (Польша Галоперидол-Акри таблетки табл. 1,5 и 5м мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 5; от Акрихин (Россия Галоперидол-ратиофарм капли для приема внутрь 2 мг/мл; фл. 30 мл кор. 1; от ratiopharm (Германия); код Галоперидол-ратиофарм р-р д/ин. 5 мг/мл; амп. 1 мл кор. 5; от ratiopharm (Германия); Галоперидол-ратиофарм табл. 1; 5 и 10 мг; бл. 10 кор. 2; от ratiopharm (Германия); Галоперидола раствор для инъекций 0,5% р-р д/ин. 0,5 %; амп. 1 мл с нож.амп. пач.картон. 10;; постав.: Брынцалов-А (Россия) Галоперидола таблетки табл. 5 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 2; постав.: Брынцалов-А (Россия) Галоперидола таблетки табл. 1,5 и 5 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 1; произв.: ГосНИИОХТ (Россия) Галоперидола таблетки табл. 1,5 и 5 мг; уп.контурн.яч. 10 пач.картон. 5; произв.: Завод медицинских препаратов, ДП ГУП ГОСНИИОХТ (Россия) Галоперидола-РОС раствор для инъекций 0,5% р-р д/ин. 0,5 %; амп.в уп.контурн.яч. 1 мл 5 с нож.амп. пач.картон. 10; 1 и 2 от ГосНИИОХТ (Россия) Сенорм р-р д/ин. 5 мг/мл; амп. 1 мл кор. 5; от Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Индия); код Сенорм р-р д/ин. 50 мг/мл; фл. 1 мл кор. 1от Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Индия); Сенорм табл. 1,5 и 5 мг; бл. 10 кор. 10; от Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Индия); Транкодол-5 табл. 5 мг; от International Pharm (Индия) Литература.