Химия. 1-(3-Метиламинопропил) ди6ензо-[b,e]-бицикло-[2,2,2]-октадиен.
Выпускается в виде - мапротилина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Плохо растворим в воде.
- Брутто-формула C20H23N
- Молекулярная масса 277,41
- Log P 4,22
- pKa = 10,2
Фармакология. Мапротилин отличается от трициклических антидепрессантов по химической структуре и фармакологическим свойствам. Он оказывает выраженное и селективное ингибирующее действие на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга, но почти не оказывает ингибирующего влияния на повторный захват серотонина. Мапротилин имеет слабо или умеренно выраженное сродство к центральным альфа1-адренорецепторам; оказывает умеренно выраженное антихолинергическое действие и ингибирующее действие на гистаминовые H1-рецепторы. Не ингибирует МАО.
Фармакокинетика.
Всасывание
После однократного приема таблетки, покрытой оболочкой, мапротилина гидрохлорид медленно (lag times около 1,42 ч, ka=0.34 1.ч)), но полностью всасывается. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 66-70%. После однократного приема внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в крови составляет в среднем-50 нг/мл и достигается в пределах 8-24 ч (Alkalay et al.,1980). Через 1 час после внутривенного болюсного введения Людиомила в дозе 50 мг концентрация активного вещества в крови составляет 54-182 нмоль/л (17-57 нг/мл).
При курсовом приемеи мапротилина внутрь или внутривенно в дозе 150 мг в сутки равновесная концентрация мапротилина в крови достигается на второй неделе лечения и составляет 320-1270 нмоль/л (100-400 нг/мл), независимо от того, применяется ли вся суточная доза однократно или в три приема. Значения равновесной концентрации находятся в линейной зависимости от величины дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют
Метаболизм
Мапротилина в значительной степени метаболизируется в печени, только 2-4% от принятой дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Основным метаболитом является фармакологически активное десметиловое производное. Несколько гидроксилированных и/или метоксилированных метаболитов имеют несущественное значение; они выводятся с мочой в виде конъюгатов.
Распределение.
Коэффициент распределения мапротилина между цельной кровью и плазмой составляет 1.7. Среднее значение кажущегося объема распределения составляет 23-27 л/кг. Связывание мапротилина с белками плазмы составляет 88-90%, независимо от возраста пациента и характера заболевания. Концентрация мапротилина в спинномозговой жидкости составляет 2-13% от концентрации в сыворотке крови.
Выведение
Период полувыведения мапротилина, величины объема распределения и общего клиренса составляют 40 +/- 15чч, 51.7 +/- 18.0 л/кг и 0.92 +/- 0.24 л/кг/ч, respectively (Maguire et al., 1980; Wells, Gelenberg, 1981).
После приема однократной дозы препарата ее выведение происходит в пределах 21 дня: 2/3 дозы - с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и около 1/3 - с калом.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. При применении одной и той же дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) равновесные концентрации активного вещества в крови выше, чем у пациентов молодого возраста; кажущийся период полувыведения - продолжительнее; значение общего клиренса составляет в среднем 0.49 л/кг/ч.
При нарушении функции почек (значения клиренса креатинина 24-37 мл/мин) период полувыведения мапротилина изменяется незначительно, при условии, что функция печени нормальная. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью.
См. также литературу.
Показания.
Депрессии
Другие депрессивные нарушения настроения, характеризующиеся тревожностью, дисфорией или раздражительностью; состояние апатии (особенно в пожилом возрасте); жалобы психосоматического или соматического характера у пациентов с депрессией и/или при наличии тревожности
Режим дозирования.
Во время лечения больной должен находиться под медицинским наблюдением. Режим дозирования следует подбирать индивидуально, изменяя его с учетом состояния больного и его реакции на препарат. Например, можно повысить вечернюю дозу, одновременно понизив дневную дозу, или можно назначать всю суточную дозу днем в один прием.
После того, как будет отмечено существенное уменьшение выраженности симптомов, может быть сделана попытка уменьшить дозу препарата. Однако, если при этом снова будет отмечено ухудшение состояния больного, доза препарата должна быть незамедлительно повышена до первоначального уровня. Цель лечения состоит в том, чтобы достичь терапевтического эффекта при использовании наименьшей эффективной дозы препарата. Это особенно важно у подростков и у пациентов пожилого возраста, которым, в отличие от пациентов промежуточных возрастных групп, обычно присущи нестабильность вегетативной нервной системы и более выраженная реакция на препарат. Таблетки мапротилина следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости.
Нельзя превышать суточную дозу, составляющую 150 мг.
Депрессии умеренной и средней степени выраженности (особенно у амбулаторных больных). Мапротилин применяется в дозе 25 мг 1-3 раза в день или в дозе 25-75 мг один раз в день, в зависимости от выраженности симптомов и реакции пациента на лечение.
Выраженные депрессии (особенно у стационарных больных). Мапротилин применяется в дозе 25 мг три раза в день или в дозе 75 мг один раз в день. При необходимости суточная доза мапротилина может быть постепенно повышена до максимальной величины - 150 мг; эта доза может применяться в один или несколько приемов в зависимости от переносимости и от реакции пациента.
В случаях неадекватной реакции больного на пероральный прием препарата или в случаях депрессии, рефрактерных к лечению, Людиомил можно вводить внутривенно.
Суточная доза, рекомендуемая для внутривенной инфузии, составляет 25-100 мг. Для приготовления инфузионного раствора содержимое 1-2 ампул (25-50 мг) разводят 250 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы. Продолжительность инфузии - 1.5-2 часа. В случаях, когда требуется более высокая доза - 75-150 мг (3-6 ампул), объем растворителя должен составлять 500 мл, а продолжительность инфузии - 2-3 часа. Как только будет отмечена четкая положительная динамика симптомов (обычно в пределах 1-2 недель), следует перейти на назначение препарата внутрь.
Прочие депрессивные нарушения настроения. Рекомендуемая начальная доза составляет по 10 мг 3 раза в день или 25 мг один раз в день. При необходимости суточная доза мапротилина может быть постепенно, каждый раз на небольшую величину, повышена до 25 мг три раза в день или до 75 мг один раз в день, в зависимости от переносимости и от реакции пациента на лечение.
Пациенты пожилого возраста. В целом рекомендуется применение меньших доз мапротилина. Начальная доза составляет по 10 мг 3 раза в день или 25 мг один раз в день. При необходимости, в зависимости от переносимости и достигнутого эффекта, суточная доза препарата может быть постепенно, каждый раз на небольшую величину, повышена до 75 мг (по 25 мг 3 раза в день или по 75 мг один раз в день).
Побочное действие.
Наблюдающиеся побочные явления обычно слабо выражены и преходящи, исчезают после прекращения приема мапротилина или снижения его дозы. Они не всегда четко связаны с уровнем препарата в плазме крови или с его дозой. Часто бывает трудно отличить определенные побочные явления от жалоб, наблюдаемых при депрессии, таких, как общая слабость, нарушения сна, волнение, чувство тревоги, запор или сухость во рту.
Мапротилин должен быть отменен в случае развития серьезных побочных явлений, например, со стороны нервной системы или психической сферы. Лица пожилого возраста особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам мапротилина, а также его воздействиям на нервную, сердечно-сосудистую системы и психическую сферы. У больных пожилого возраста способность метаболизировать и выводить лекарственные препараты может быть снижена, вследствие чего повышается риск увеличения уровней препарата в крови, даже при применении терапевтических доз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Иногда - синусовая тахикардия, сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения ЭКГ (например, изменения интервала ST или зубца T) у пациентов, не имеющих отклонений со стороны сердца; редко - аритмии, повышение артериального давления; в отдельных случаях - нарушения внутрисердечной проводимости (например, уширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала PQ), обморок.
Противопоказания: Особые указания. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В период лечения следует исключить употребление алкоголя.
Передозировка. Лекарственное взаимодействие. Не следует комбинировать с ингибиторами МАО (гиперпиретические реакции, судороги), Холинолитики, фенотиазины и бензодиазепины повышают седативную и центральную холинолитическую активность мапротилина. Не следует применять одновременно с симпатомиметиками (в т.ч. с эпинефрилом, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином) и хинидиноподобными антиаритмическими препаратами. Фирмы производители.
Литература. Составитель:
При передозировке мапротилина развиваются такие же симптомы и жалобы, что и в случае передозировки трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом происшествие, независимо от величины принятой дозы.
Жалобы обычно появляются в пределах 4 часов после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Вследствие замедленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции мапротилина, риск для жизни пациента сохраняется в течение 4-6 дней.
При совместном применении с зипразидоном происходит увеличение концентрации мапротилина и десмапротилин в плазме крови человека (Normann et al., 2002).
<Мирошниченко Игорь И.>.