ОЛАНЗАПИН - OLANZAPINE

Класс. Антипсихотическое средство(нейролептик).

Группа. Производное тиенобензодиазепинов.

Синонимы. Оланзапин, Зипрекса.

Химия. 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-B][1,5] бензодиазепин.

Структурная формула

Фармакология. Оланзапин является атипичным антипсихотическим средством с широким фармакологическим профилем воздействия на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин показал сродство к 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, допаминовым D1, D2, D3, D4, D5, мускариновым M1-M5, адренергическим альфа1 и гистаминовым H1 рецепторам. Исследования поведения животных под воздействием оланзапина показали его 5-НТ, допаминовый и холинергический антагонизм, совпадающий с профилем связывания с рецепторами. Оланзапин проявляет альфа-адреноблокирующее действие, что объясняет ортостатическую гипотензию, связанную с введением лекарственного средства. Для препарата характерна антихолинергическая активность. Оланзапин блокирует гистаминовые H1- рецепторы, вызывая седативный эффект. Кроме того, оланзапин обладает низким сродством к beta-адренергическим, бензодиазепиновым и ГАМК-ергическим рецепторам.
Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии - показателя, характеризующего двигательные побочные эффекты. Препарат вызывает статистически достоверную редукцию как негативной, так и позитивной симптоматики шизофрениии.
Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин избирательно взаимодействует с мезолимбическими (А 10) допаминергическими нейронами, и практически не влияет на стриарные пути, связанные с моторными функциями. В отличие от других антипсихотических агентов, оланзапин усиливает ответные реакции в "анксиолитическом" тесте.

Фармакокинетика.
Всасывание. После приема препарата внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина. Связывание оланзапина с протеинами плазмы было примерно на 93% выше уровня концентрации и варьировало от 7 до приблизительно 1000 нг/мл. Оланзапин в основном связывается с альбумином и альфа1-ацид-гликопротеином.
Метаболизм. Основные пути метаболизма - конъюгация и окисление. Метаболиты проявляют значительно меньшую фармакологическую активность, чем сам оланзапин (при изучении на животных in vivo).
Выведение. Приблизительно 57% меченого радиоизотопами оланзапина выделяется с мочой в основном в виде продуктов метаболизма. После приема препарата внутрь средний период полувыведения оланзапина составляет 33 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых людей по сравнению с молодыми, у женщин - ниже, чем у мужчин, у некурящих - ниже, чем у курящих. Однако влияние возраста, пола и курения на величину клиренса и периода полувыведения оланзапина невелико по сравнению с общей индивидуальной вариабельностью. Средний период полувыведения и плазменный клиренс оланзапина существенно не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и тяжелой почечной недостаточностью.

В Таблице приведены данные Kassahun et al. (1997) полученные на 6 здоровых добровольцах (23-42 года, вес 68,5-89,8 кг).
На рисунке изображены профили фармакокинетических кривых оланзапина и суммарной концентрации оланзапина и его метаболитов (Kassahun et al. 1997).
Кинетическая кривая

Показания. Оланзапин применяют для поддерживающего лечения при острой форме шизофрении и других психозах с ярко выраженной продуктивной (бред, галлюцинации, расстройство мышления, враждебность и подозрительность) и/или негативной симптоматикой (притупленный аффект, эмоциональная и социальная отгороженность, бедность речи); вторичных аффективных симптомах, обычно связываемых с шизофренией, и сопутствующих расстройствах. Оланзапин эффективно улучшает клиническую картину при продолжительном лечении пациентов, чувствительных к терапии на начальном этапе.

Режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз/сут. У пациентов с тяжелыми заболеваниями почек или печени, лиц пожилого возраста начальная доза составляет 5 мг/сут. Более низкую начальную дозу также можно рекомендовать пациентам, имеющим комбинацию факторов (женский пол, пожилой возраст, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина.
Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи, т.к. пища не влияет на всасывание препарата. Суточная доза должна регулироваться в зависимости от клинической картины. Увеличение обычной суточной дозы (10 мг) рекомендуется только после соответствующего клинического обследования. Поддерживающая доза может составлять 5-20 мг/сут, в зависимости от клинической картины.
В настоящее время нет клинического опыта применения оланзапина у пациентов младше 18 лет.

Побочное действие.
Со стороны эндокринной системы: небольшое и транзиторное увеличение уровня пролактина плазмы (34%). Связанные с этим клинические проявления (гинекомастия, лакторея, увеличение размера молочных желез) встречались редко. У большинства пациентов уровень пролактина возвращался к нормальным показателям без прерывания терапии.
Со стороны ЦНС: незначительная и транзиторная сонливость (более 10%); редко (1-10%) - головокружение, акатизия, увеличение аппетита.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко (1-10%) - периферические отеки, ортостатическая гипотония.
Со стороны ЖКТ и печени: редко (1-10%) - сухость во рту, запор; иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.
Прочие: увеличение массы тела (более 10%); асимптоматическая эозинофилия.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Особые указания. При проведении клинических испытаний не сообщалось о случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома на фоне приема Зипрексы. Однако возможность возникновения такого опасного комплекса симптомов отмечена в связи с приемом других антипсихотических препаратов. Клиническими проявлениями являются гипертермия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (непостоянный пульс или АД, тахикардия, усиление потоотделения и аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК в плазме крови, миоглобинурию, рабдомиолиз и острую почечную недостаточность. Возникновение подобных симптомов или высокой температуры тела требует отмены всех антипсихотических препаратов (в т.ч.оланзапина).
В связи с тем, что риск отсроченной дискинезии возрастает с увеличением длительности приема антипсихотических препаратов, в случае возникновения признаков этого заболевания у пациента необходимо уменьшить дозу или отменить препарат. Данная симптоматика может прогрессировать со временем и возникать даже после отмены лечения.
С осторожностью назначают препарат пациентам с заболеваниями печени, с ограниченным функциональным резервом печени, и на фоне применения гепатотоксических лекарственных средств.
С осторожностью применяют Зипрексу у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или при состояниях, связанных с судорогами. С осторожностью применяют Зипрексу у больных с лейкопенией или нейтропенией (любого генеза); у пациентов с угнетением активности костного мозга, вызванной сопутствующими заболеваниями, радиационной терапией или химиотерапией; у пациентов с гиперэозинофилией или с миелопролиферативными заболеваниями. С осторожностью применяют препарат у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой.
Оланзапин с осторожностью применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. алкоголь). Как и другие антипсихотические препараты, in vitro оланзапин проявляет антагонизм к допамину и теоретически может выступать антагонистом леводопа и допаминовых агонистов. В экспериментальных исследованиях, проводимых на крысах и мышах, установлено, что оланзапин не оказывает канцерогенного действия. В ходе полного объема стандартных тестов, включая тест на бактериальную мутацию и тесты in vivo и in vitro на млекопитающих, оланзапин не проявил мутагенных свойств.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: пациентам следует соблюдать осторожность в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Беременность и лактация. Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата в период беременности не проводилось. При необходимости назначения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях установлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс

Передозировка.
Симптомы. Данные о передозировке Зипрекса ограничены. При приеме до 300 мг единственными симптомами были сонливость и спутанная речь. Предполагаемые симптомы могут включать сонливость, нечеткость зрения, угнетение дыхания, гипотензию и возможные экстрапирамидные нарушения.
Лечение: специфический антидот отсутствует, проводят симптоматическую терапию. В случае острой передозировки необходимо открыть доступ свежего воздуха и обеспечить хорошую вентиляцию и приток кислорода у пациента. Необходимо иметь в виду возможность использования активированного угля при передозировке, так как установлено снижение биодоступности оланзапина на 50-60% при совместном назначении с активированным углем. Возможно также использование промывания желудка (если пациент без сознания, то после предварительной интубации).
Гипотензию и циркуляторные коллапсы необходимо лечить внутривенные вливаниями и/или симпатомимическими препаратами, например, норепинефрином. Нельзя использовать эпинефрин, допамин или другие симпатомиметики с активностью бета агонистов, так как бета-стимуляция может лишь усугубить гипотензию при установлении альфа- блокады, вызванной оланзапином. Необходимо проводить кардиоваскулярное мониторирование. Тщательное медицинское наблюдение должно продолжаться до полного выздоровления пациента.

Лекарственное взаимодействие. Следует учитывать, что при одновременном применении лекарственные средства - ингибиторы или индукторы цитохрома Р450, особенно CYP1A2, влияют на метаболизм оланзапина, при этом потенциальные ингибиторы CYP1A2 активности могут уменьшать клиренс оланзапина.
Клиренс оланзапина может быть ускорен сопутствующим курением или приемом карбамазепина, т.к. курение и карбамазепин индуцируют CYP1A2 активность. При одновременном применении с Зипрексой фармакокинетические показатели теофиллина не меняются.
В ходе клинических испытаний при применении однократных доз оланзапина не выявлено его влияния на ингибирование метаболизма имипрамина и дезипрамина, варфарина или диазепама.
Не установлено лекарственного взаимодействия Зипрексы при его одновременном применении с препаратами лития и билириденом.
Постоянные концентрации оланзапина не влияют на фармакокинетику этанола. Однако, когда этанол или этанолсодержащие препараты принимаются вместе с оланзапином, возможно усиление седативного эффекта.
Однократная доза алюминий- или магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина. Сопутствующий прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%. Пища не влияет на абсорбцию оланзапина.
При одновременном назначении Зипрексы и препаратов, влияющих на допаминергическую передачу в ЦНС, следует учитывать, что in vitro установлено, что оланзапин проявляет антагонизм к допамину и может действовать как антагонист препаратов леводопы.
Оланзапин также показал отсутствие взаимодействия с литием и бипириденом. В опытах in vitro с человеческими микросомами печени оланзапин показал низкую способность ингибирования изоформ цитохрома Р 450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.

Фирмы производители.
ZYPREXA : таблетки, покрытые оболочкой, для перорального приема с содержанием оланзапина 5 мг, 7.5 мг или 10 мг, в упаковке 28 шт. ELI LILLY.
Прочие ингредиенты: карнаубовый воск, белая красящая смесь, кросповидон, пищевые синие чернила, содержащие индиго-кармин Е132, гидроксипропиленовая целлюлоза, моногидрат лактозы, магния стеарат, метилгидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза.
Регистрационный №: таб., покр. оболочкой, 5 мг, 7.5 мг, 10 мг: 28 шт. - 009601/17.07.97
Хранение: Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.

Литература.

Составитель:
<Горшкова Елена В.>.

Сайт создан в системе uCoz